Аутоиммунный гепатит: виды, диагностика, лечение

Возможно ли вылечить аутоиммунный гепатит? Современные способы терапии и о прогнозе для больных

Аутоиммунный гепатит – заболевание, отличающееся хроническим воспалением печени, этиология которого неизвестна. В основе болезни лежит образование аутоантител (агрессивных веществ, взаимодействующих с антигенами собственного организма), поражающих ткань печени.

Данный недуг развивается достаточно редко, встречается около 15 случаев на 100000 населения, однако в последнее время врачи отмечают рост заболеваемости. Общее число больных в России, по подсчётам специалистов, составляет около двадцати тысяч человек.

Аутоимунный гепатит в современном обществе

Аутоиммунный гепатит встречается чаще у женского пола, на каждого заболевшего мужчину приходится в среднем три женщины с данной патологией. Болезни подвержены люди всех возрастных групп: дети, лица среднего возраста, пожилые, однако наибольшее число больных находятся в диапазоне от 20 до 30 лет и от 50 до 70 лет.

Среди всех хронических патологий, касающихся поражений печёночной ткани, аутоиммунный гепатит встречается в 20% случаев.

Серьёзность данного заболевания состоит в том, что примерно у трети больных аутоиммунным гепатитом к моменту установления диагноза уже развивается цирроз печени.

Этиология аутоиммунного гепатита

Считается, что в основе заболевания лежит нарушение функций иммунной системы, в результате которых защитные механизмы собственного организма перестают узнавать свои клетки и ткани и начинают их атаковать, вызывая воспаление, повреждение и разрушение. Специалисты предполагают, что предпосылками для аутоагрессии иммунной системы являются:

  • генетические особенности (предрасположенность к развитию иммуноопосредованных реакций);
  • вирусные инфекции, в особенности те, которые поражают печёночную ткань;
  • частое бесконтрольное использование лекарственных средств;
  • неблагоприятные факторы окружающей среды.

Несмотря на наличие этих теорий и предположений, официальных и достоверных причин развития аутоиммунного гепатита в настоящее время не установлено.

Классификация

Исходя из выявленных серологических маркеров, специалисты выделяют два типа аутоиммунного гепатита:

  • первый тип отличается наличием в сыворотке крови АNА и SMA (аутоантитела); до 80% больных имеют именно этот тип, причём 70% из них — лица женского пола;
  • второй тип характеризуется появлением в сыворотке крови анти-LKM-1 и/или анти-LC1 и/или анти-LC3 аутоантител; до 95% всех больных — дети.

Симптомы аутоимунного гепатита

Общие симптомы

Клинические проявления отмечают у себя примерно две трети больных, при этом пациенты акцентируют внимание на непостоянности симптомов, их периодическом появлении; редко возникают одновременно все из перечисленных:

  • общая слабость, вялость, нарушение работоспособности, утомляемость;
  • боли в суставах;
  • повышение температуры тела;
  • тяжесть и дискомфорт в правом подреберье;
  • тошнота, снижение аппетита;
  • кожный зуд, сыпь;
  • желтушный синдром.

Признаки цирроза

В случае формирования цирроза печени развиваются специфические признаки:

  • «голова медузы» (расширенная венозная сеть, обнаруживаемая при осмотре живота);
  • кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода (рвота с кровью);
  • пальмарная эритема (покраснение ладонной поверхности кисти);
  • увеличение размеров селезёнки;
  • асцит (скопление свободной жидкости в брюшной полости);
  • нарушение пищеварения (диарея, тошнота, вздутие живота);
  • боли в животе;
  • «сосудистые звёздочки» на коже;
  • гинекомастия (увеличение размеров молочных желёз у мужчин);
  • желтуха (желтушное окрашивание слизистых оболочек и кожного покрова вследствие увеличения содержания билирубина в крови);
  • отёки нижних конечностей;
  • печёночная энцефалопатия (расстройства центральной нервной системы, развивающиеся при печёночной недостаточности).

Осложнения заболевания

  • злокачественные новообразования (гепатоцеллюлярный рак, а также опухоли внепечёночной локализации);
  • цирроз печени (с возможным развитием его осложнений);
  • риск увеличения заболеваемости инфекционными болезнями на фоне иммуносупрессивной терапии;
  • осложнения, связанные с возникновением побочных эффектов на фоне лечения (артериальная гипертензия, повышенное тромбообразование, остеопороз, язвы желудочно-кишечного тракта, психические нарушения и многие другие).

Обследование, проводимое с целью исключения другой патологии печени

Для дифференциальной диагностики аутоиммунного поражения печени и других гепатитов (вирусного, лекарственного, алкогольного, токсического и других), а также болезни Вильсона-Коновалова, жировой дистрофии печени и так далее должны выполняться:

  1. Сбор анамнеза. Врача интересует, были ли у больного переливания крови и её компонентов, злоупотребление алкоголем, внутривенное введение наркотических средств, незащищённые случайные половые контакты, приём гепатотоксичных препаратов (вызывающих нарушения печени).
  2. Общий анализ мочи (обнаруживается увеличение билирубина).
  3. Выявление уровня ферритина, трансферритина и сывороточного железа крови (повышение их уровня свидетельствует о наличии гемохроматоза — накопления железа в тканях, в частности, в печени).
  4. Определение уровня церулоплазмина крови (снижение выявляется при болезни Вильсона-Коновалова — нарушения обмена меди и её отложение во многих органах, в том числе и в печени, вызывая формирование цирроза).
  5. Исследование мочи и кровина наличие в них меди (повышение свидетельствует о наличии болезни Вильсона-Коновалова).
  6. Анализ крови на маркеры вирусных гепатитов.
  7. Ультразвуковое исследование печени.
  8. Компьютерная и магнитно-резонансная томография.

Лабораторные и инструментальные методы диагностики, подтверждающие наличие аутоиммунного гепатита

  1. Биохимический анализ крови. Выявляются следующие изменения: повышение содержания билирубина, печёночных трансаминаз (причём отмечается увеличение преимущественно АЛТ, а не АСТ), ГГТ, иммуноглобулина G (IgG).
  2. Выявление аутоантител, способных вызвать поражение печёночных клеток.
  3. Гистологическое исследование биоптатов печени. Выполняется для определения патологических изменений, встречающихся при возникновении аутоиммунного гепатита.
  4. Отсутствие признаков поражения печени другой этиологии.

Исследования, проводимые с целью выявления осложнений аутоиммунного гепатита

  1. Общий анализ крови (анемия, снижение количества эритроцитов, тромбоцитов, увеличение количества лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов).
  2. Биохимический анализ крови (снижение общего белка, фибриногена, протромбина, увеличение печёночных трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы).
  3. Фиброгастродуоденоскопия (варикозно расширенные вены пищевода, иногда — кровотечение из них).
  4. Фиброэластометрия (указывает на степень фиброза (замещение нормальной ткани печени соединительной), с большой вероятностью определяет наличие цирроза).
  5. Ультразвуковое исследование печени (характерно наличие признаков фиброза).
  6. Компьютерная томография печени (определяет новообразования и цирроз).
  7. Биопсия печени (гистологическое исследование ткани позволяет выявить очаги фиброза).
  8. Копрологический анализ (креаторея — обилие непереваренного белка в кале, стеаторея — появление жира в стуле, светлый кал).

Каким больным показано назначение иммуносупрессивного лечения?

Иммуносупрессивное лечение — терапия, применяемая с целью подавления активности аутоиммунных механизмов. Обычно с целью сдерживания синтеза аутоантител используются Азатиоприн, Циклоспорин, Метотрексат, Преднизолон и другие.

Абсолютные показания к назначению

  • выраженное повышение печёночных трансаминаз или сочетание умеренного повышения их уровня и увеличения содержания иммуноглобулина G;
  • наличие некрозов в печени (гибели участков тканей);
  • интенсивность клинических проявлений.

Относительные показания к проведению терапии

  • умеренное повышение печёночных трансаминаз и иммуноглобулина G;
  • наличие перипортального гепатита;
  • умеренно выраженные желтуха, боли в суставах, астения;
  • наличие эмоциональной лабильности, артериальной гипертензии, сахарного диабета, остеопении, умеренное снижение числа тромбоцитов и лейкоцитов.

Лечение не рекомендовано

Показано динамическое наблюдение за состоянием больного:

  • бессимптомное течение на фоне нормального или незначительно повышенного уровня АСТ и иммуноглобулина G;
  • наличие неактивного цирроза или портального гепатита;
  • выраженное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов;
  • психоз, переломы костей, ухудшение течения артериальной гипертензии, сахарного диабета;
  • противопоказания к назначению иммуносупрессивных препаратов.

Лечение аутоиммунного гепатита

Основа лечения — подбор схемы иммуносупрессивной терапии. Препараты принимают продолжительно, вопрос о снижении дозы или отмене лекарственного средства должен принимать только врач.

Препараты выбора в лечении аутоиммунного гепатита — Преднизолон или Метилпреднизолон. Зачастую для уменьшения дозы лекарственного средства рекомендуется дополнительное использование Азатиоприна (при приёме высоких доз Преднизолона или Метилпреднизолона возрастает риск развития серьёзных и опасных для здоровья побочных эффектов).

Альтернативное лечение осуществляется с помощью приёма Будесонида, Селлсепта, Циклоспорина А, Прографа, Циклофосфамида. Данные препараты назначаются в случае неэффективности, возникновении тяжёлых побочных эффектов или противопоказаниях к применению основных средств.

Пересадка печени

Трансплантация печени иногда является единственным способом спасти пациента, страдающего аутоиммунным гепатитом. Такая необходимость возникает приблизительно в 10% случаев.

Основные признаки, свидетельствующие о необходимости рассмотрения вопроса о трансплантации печени:

  • ухудшение течения цирроза печени;
  • кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода при циррозе печени;
  • нечувствительность к проведению иммуносупрессивной терапии вкупе с прогрессирующим течением воспаления печени (в сочетании с угрожающей печёночной недостаточностью).

Причины, по которым трансплантация печени зачастую становится проблематичной:

  • отсутствие достаточного количества реципиентов, подходящих для осуществления пересадки;
  • высокая стоимость операции и необходимость в современном высокотехнологичном медицинском оборудовании;
  • высокий риск отторжения пересаженного органа;
  • необходимость в пожизненном приёме лекарств после проведения оперативного вмешательства.

Несмотря на все трудности и недостатки данного метода лечения, результаты трансплантации впечатляющие: пятилетняя выживаемость составляет более 90%.

Существует риск развития аутоиммунного поражения пересаженной печени. Однако назначение иммуносупрессивных препаратов после трансплантации не только уменьшает риск отторжения органа, но и предупреждает развитие рецидива.

Исходы лечения

  1. Ремиссия. Наблюдается нормализация лабораторных показателей, гистологической картины тканей печени, стихание клинических проявлений.
  2. Неполная ремиссия (стабилизация). Об этом исходе говорят в том случае, если с помощью проведения терапии удаётся остановить дальнейшее прогрессирование заболевания. Полная ремиссия не достигается, поэтому лечение часто пересматривается и корректируется для получения более эффективного результата.
  3. Рецидив. Обычно наблюдается при снижении дозировок препаратов или отмене иммуносупрессивного лечения и проявляется ухудшением лабораторных и гистологических показателей, а также прогрессирующим ухудшением состояния больного (нарастанием клинических проявлений).
  4. Резистентность. Нечувствительность к назначенной адекватной иммуносупрессивной терапии проявляется прогрессированием всех признаков, типичных для аутоиммунного гепатита. Больные с таким течение заболевания являются кандидатами для проведения трансплантации печени.

Аутоиммунный гепатит у беременных женщин

Особенности течения патологии:

  • наличие аутоиммунного гепатита не является противопоказанием к планированию беременности;
  • впервые выявленный аутоиммунный гепатит на ранних сроках гестации не считается показанием для прерывания беременности;
  • часто встречается обострение заболевания в первом триместре и в послеродовом периоде, что предполагает увеличение доз иммуносупрессивных препаратов;
  • основа иммуносупрессивного лечения у данной группы пациентов — приём Азатиоприна (возможно совместно с Преднизолоном);
  • в отсутствии иммуносупрессивной терапии у беременных женщин наблюдается быстрое прогрессирование течения аутоиммунного гепатита и формирование цирроза печени;
  • лечение Азатиоприном и/или Метилпреднизолоном возможно в период грудного вскармливания.

Аутоиммунный гепатит у пожилых пациентов

Особенности течения патологии:

  • часто отмечается скудная симптоматика;
  • иммуносупрессивная терапия подбирается очень щепетильно исходя из наличия сопутствующих заболеваний;
  • практикуют кратковременное назначение Преднизолона или Метилпреднизолона с последующей их отменой (в связи с вероятностью развития огромного количества нежелательных эффектов на фоне лечения), затем рекомендуется приём Будесонида совместно с Азатиоприном.

Заключение

Аутоиммунный гепатит — опасное и серьёзное заболевание. В случае молниеносного возникновения или развития цирроза печени с осложнениями может наступить гибель больного. Если у больного выявлено тяжёлое течение болезни, но лечение по каким-то причинам не проводится, риск гибели в течение следующего полугода составляет около 40%, а у тех, кто выжил, практически всегда развивается цирроз печени.

Ранее выявление заболевания позволяет добиться эффективного результата при проведении лечения, а длительная иммуносупрессивная терапия является основой для контроля над течением недуга.

Аутоиммунный гепатит

Первые симптомы аутоиммунного гепатита, диагностика и схема лечения

Аутоиммунный гепатит – воспалительное заболевание печени неопределенной этиологии, с хроническим течением, сопровождающееся возможным развитием фиброза или цирроза. Это поражение характеризуется определенными гистологическими и иммунологическими симптомами.

Впервые упоминания о таком поражении печени появилось в научной литературе в середине XX столетия. Тогда использовался термин «люпоидный гепатит». В 1993 году Международная группа по изучению болезней предложила нынешнее название патологии.

Что это такое?

Аутоиммунный гепатит – это воспалительное заболевание паренхимы печени не ясной этиологии (причины), сопровождающееся появлением в органе большого количества иммунных клеток (гамма-глобулинов, аутоантител, макрофагов, лимфоцитов и пр.)

Причины развития

Считается, что женщины чаще страдают аутоиммунным гепатитом; пик заболеваемости приходится на возраст от 15 до 25 лет или климактерический период.

В основе патогенеза аутоиммунного гепатита лежит продукция аутоантител, мишенью которых являются клетки печени – гепатоциты. Причины развития неизвестны; теории, объясняющие возникновение болезни, базируются на предположении о влиянии генетической предрасположенности и триггерных факторов:

  • инфицирование вирусами гепатита, герпеса;
  • альтерация (повреждение) ткани печени бактериальными токсинами;
  • приём лекарственных препаратов, индуцирующих иммунную реакцию или альтерацию.

Старт заболевания может быть обусловлен как единственным фактором, так и их сочетанием, однако комбинация триггеров утяжеляет течение, способствует быстрому прогрессированию процесса.

Формы заболевания

Выделяют 3 типа аутоиммунного гепатита:

  1. Встречается приблизительно в 80% случаев, чаще у женщин. Характеризуется классической клинической картиной (люпоидный гепатит), наличием ANA- и SMA-антител, сопутствующей иммунной патологией в других органах (аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит, сахарный диабет и др.), вялым течением без бурных клинических проявлений.
  2. Клинические проявления схожи с таковыми гепатита I типа, основная отличительная черта – обнаружение SLA/LP-антител к растворимому антигену печени.
  3. Имеет злокачественное течение, неблагоприятный прогноз (к моменту постановки диагноза цирроз печени выявляется уже у 40-70% больных), также чаще развивается у женщин. Характерно наличие в крови антител LKM-1 к цитохрому Р450, антител LC-1. Внепеченочные иммунные проявления более выражены, чем при I типе.

В настоящее время существование аутоиммунного гепатита III типа ставится под сомнение; предлагается рассматривать его не как самостоятельную форму, а как частный случай заболевания I типа.

Деление аутоиммунного гепатита на типы не имеет существенного клинического значения, представляя в большей степени научный интерес, поскольку не влечет изменений в плане диагностических мероприятий и тактике лечения.

Симптомы аутоиммунного гепатита

Проявления неспецифичны: нет ни одного признака, позволяющего однозначно классифицировать его как точный симптом аутоиммунного гепатита. Начинается заболевание, как правило, постепенно, с таких общих симптомов (внезапный дебют встречается в 25-30% случаев):

  • головная боль;
  • незначительное повышение температуры тела;
  • пожелтение кожных покровов;
  • вздутие кишечника;
  • быстрая утомляемость;
  • общая слабость;
  • отсутствие аппетита;
  • головокружение;
  • тяжесть в желудке;
  • боли в правом и левом подреберье;
  • увеличение печени и селезенки.

При прогрессировании заболевания на более поздних этапах наблюдаются:

  • бледность кожных покровов;
  • снижение артериального давления;
  • боли в области сердца;
  • покраснение ладоней;
  • появление телеангиоэктазий (сосудистых звездочек) на коже;
  • учащение ритма сердечных сокращений;
  • печеночная энцефалопатия (слабоумие);
  • печеночная кома.

Клиническая картина дополняется симптоматикой сопутствующих патологий; наиболее часто это мигрирующие боли в мышцах, суставах, внезапное повышение температуры тела, макулопапулёзная сыпь на коже. У женщин могут возникнуть жалобы касательно нарушения менструального цикла.

Диагностика

Диагностическими критериями аутоиммунного гепатита служат серологические, биохимические и гистологические маркеры. Согласно международным критериям, об аутоиммунном гепатите можно говорить в случае, если:

  • уровень γ-глобулинов и IgG превышает нормальные показатели в 1,5 и более раза;
  • значительно повышена активность АсТ, АлТ;
  • в анамнезе отсутствуют гемотрансфузии, прием гепатотоксичных препаратов, злоупотребление алкоголем;
  • в крови не обнаруживаются маркеры активной вирусной инфекции (гепатитов А, В, С и др.);
  • титры антител (SMA, ANA и LKM-1) для взрослых выше 1:80; для детей выше 1: 20.

Биопсия печени с морфологическим исследованием образца тканей позволяет выявить картину хронического гепатита с признаками выраженной активности. Гистологическими признаками аутоиммунного гепатита служат мостовидные или ступенчатые некрозы паренхимы, лимфоидная инфильтрация с обилием плазматических клеток.

Лечение аутоиммунного гепатита

В основе терапии лежит применение глюкокортикостероидов – препаратов-иммуносупрессоров (подавляющих иммунитет). Это позволяет понизить активность аутоиммунных реакций, которые разрушают клетки печени.

В настоящее время существуют две схемы лечения аутоиммунного гепатита: комбинированная (преднизолон + азатиоприн) и монотерапия (высокие дозы преднизолона). Их эффективность примерно одинакова, обе схемы позволяют добиться ремиссии и повышают процент выживаемости. Однако для комбинированной терапии характерна более низкая частота возникновения побочных эффектов, которая составляет 10%, в то время как при лечении только преднизолоном этот показатель доходит до 45%. Поэтому при хорошей переносимости азатиоприна первый вариант предпочтительнее. Особенно комбинированная терапия показана пожилым женщинам и больным, страдающим диабетом, остеопорозом, ожирением, повышенной нервной возбудимостью.

Монотерапия назначается беременным женщинам, больным с различными новообразованиями, страдающим тяжелыми формами цитопении (дефицит некоторых видов клеток крови). При курсе лечения, не превышающем 18 месяцев, выраженные побочные эффекты не наблюдаются. В ходе лечения доза преднизолона постепенно снижается. Продолжительность лечения аутоиммунного гепатита составляет от 6 месяцев до 2 лет, в некоторых случаях терапия проводится на протяжении всей жизни.

Читайте также:  Alfa Man: инструкция по применению капель для потенции, аналоги и цена

Хирургическое лечение

Данное заболевание можно вылечить только хирургическим путем, которое заключается в трансплантации (пересадке) печени. Операция довольно серьезная и тяжело переноситься пациентами. Так же существует ряд довольно опасных осложнений и неудобств, вызванных пересадкой органа:

  • печень может не прижиться и отторгаться организмом, даже не смотря на постоянный прием медикаментов, подавляющих иммунитет;
  • постоянный прием иммуносупрессоров тяжело переноситься организмом, так как в данный период можно заболеть любой инфекцией, даже самым банальным ОРВИ, которое может привести в условиях подавленного иммунитета к развитию менингита (воспаление мозговых оболочек), пневмонии или сепсиса;
  • трансплантированная печень может не выполнять свою функцию, и тогда развивается острая печеночная недостаточность и наступает смерть.

Еще одна проблема заключается в том, чтобы найти подходящего донора, на это может уйти даже несколько лет и это стоит не малых денег (примерно от 100 000 долларов).

Инвалидность при аутоиммунном гепатите

Если развитие болезни привело к циррозу печени, больной имеет право обратится в бюро МСЭ (организация что проводит медико-социальную экспертизу) для того, чтобы подтвердить наличие изменений в данном органе и получить помощь от государства.

Если больной в связи с состоянием здоровья вынужден поменять место работы, но может занимать другую должность с более низкой оплатой, ему полагается третья группа инвалидности.

  1. Когда болезнь принимает прерывисто-рецидивирующее течение, у больного наблюдаются: нарушения функции печени средней и тяжелой степени, ограничение способности к самообслуживанию, выполнение работы возможно только в специально созданных условиях труда, с использованием вспомогательных технических средств, тогда человеку полагается вторая группа инвалидности.
  2. Первую группу можно получить, если течение болезни быстро прогрессирует, а у больного наблюдается тяжелая печеночная недостаточность. Работоспособность и способность больного к самообслуживанию понижены настолько, что в медицинских документах пациента врачи пишут о полной неспособности к трудовой деятельности.

Работать, жить и лечить это заболевание возможно, но все равно оно считается очень опасным, так как причины его возникновения еще до конца не изучены.

Меры профилактики

При аутоиммунном гепатите возможна только вторичная профилактика, которая заключается в проведении таких мероприятий, как:

  • регулярное посещение гастроэнтеролога или гепатолога;
  • постоянный контроль уровня активности ферментов печени, иммуноглобулинов и антител;
  • соблюдение специальной диеты и щадящего режима;
  • ограничение эмоциональных и физических нагрузок, приема различных лекарственных средств.

Своевременная диагностика, правильно назначенное медикаментозное лечение, фитотерапия народными средствами, соблюдение профилактических мер и предписаний врача предоставят возможность больному с диагнозом «аутоиммунный гепатит» эффективно справиться с этим опасным для здоровья и жизни заболеванием.

Прогноз

При отсутствии лечения заболевание неуклонно прогрессирует; спонтанные ремиссии не наступают. Исходом аутоиммунного гепатита служит цирроз печени и печеночная недостаточность; 5-летняя выживаемость не превышает 50%.

С помощью своевременной и четко проводимой терапии удается достичь ремиссии у большинства пациентов; при этом выживаемость в течение 20 лет составляет более 80%. Трансплантация печени дает результаты, сопоставимые с лекарственно достигнутой ремиссией: 5-летний прогноз благоприятен у 90 % пациентов.

Аутоиммунный гепатит

Что такое аутоиммунный гепатит?

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это прогрессирующее поражение печени воспалительно-некротического характера, при котором выявляется наличие в сыворотке крови печеночно-ориентированных антител и повышенное содержание иммуноглобулинов. То есть, при аутоиммунном гепатите происходит разрушение печени собственной иммунной системой организма. Этиология заболевания до конца не выяснена.

Прямыми последствиями этого быстро прогрессирующего заболевания становятся почечная недостаточность и цирроз печени, что, в конечном итоге, может привести к летальному исходу.

По данным статистики, аутоиммунный гепатит диагностируется в 10-20% случаев от общего числа всех хронических гепатитов и считается редким заболеванием. Женщины страдают им в 8 раз чаще, чем мужчины, при этом пик заболеваемости приходится на два возрастных периода: 20-30 лет и после 55 лет.

Причины возникновения аутоиммунного гепатита

Причины возникновения аутоиммунного гепатита изучены недостаточно. Основополагающим моментом считается наличие дефицита иммунорегуляции – потеря толерантности к собственным антигенам. Предполагается, что определенную роль играет наследственная предрасположенность. Возможно, подобная реакция организма представляет собой ответ на внедрение какого-либо инфекционного агента из внешней среды, активность которого играет роль «пускового крючка» в развитии аутоиммунного процесса.

В качестве подобных факторов могут выступать вирусы кори, герпеса (Эпштейна–Барр), гепатитов А, В, С и некоторые медикаментозные препараты (Интерферон и т. п.).

Также более чем у 35% пациентов с этим заболеванием обнаруживаются и другие аутоиммунные синдромы.

Заболевания, сопутствующие АИГ:

Гемолитическая и пернициозная анемия;

Красный плоский лишай;

Нейропатия периферических нервов;

Первичный склерозирующий холангит;

Из них наиболее часты в сочетании с АИГ ревматоидный артрит, язвенный колит, синовит, болезнь Грейвса.

Виды аутоиммунного гепатита

В зависимости от выявленных в крови антител выделяют 3 типа аутоиммунного гепатита, каждый из которых имеет свои особенности протекания, специфический ответ на терапию иммуносупрессивными препаратами и прогноз.

Тип 1 (анти-SMA, анти-ANA позитивный)

Может появиться в любом возрасте, но чаще диагностируется в период 10-20 лет и возрасте старше 50 лет. Если лечение отсутствует, у 43% пациентов в течение трех лет наступает цирроз печени. У большинства больных проведение иммуносупрессивной терапии даёт хорошие результаты, стабильная ремиссия после прекращения приема препаратов наблюдается у 20% пациентов. Этот тип АИГ наиболее распространен в США и странах Западной Европы.

Тип 2 (анти-LKM-l позитивный)

Наблюдается значительно реже, на его долю приходится 10-15% от общего числа случаев АИГ. Болеют преимущественно дети (от 2 до 14 лет). Данная форма заболевания характеризуется более сильной биохимической активностью, цирроз печени в течение трех лет формируется в 2 раза чаще, чем при гепатите 1 типа.

Тип 2 более устойчив к медикаментозной иммунотерапии, прекращение приема препаратов обычно приводит к рецидиву. Чаще, чем при 1 типе, наблюдается сочетание с другими иммунными заболеваниями (витилиго, тиреоидит, инсулинозависимый СД, язвенный колит). В США тип 2 диагностируется у 4% взрослых пациентов с АИГ, в то время как тип 1 – у 80%. Также следует заметить, что вирусным гепатитом С болеют 50-85% пациентов с 2 типом заболевания и только 11% с 1 типом.

Тип 3 (анти-SLA позитивный)

При данном типе АИГ образуются антитела к печеночному антигену (SLA). Довольно часто при этом типе выявляется ревматоидный фактор. Надо отметить, что 11% больных 1 типом гепатита также имеют анти-SLA, поэтому остается невыясненным, является ли этот тип АИГ разновидностью 1 типа или должен выделяться в отдельный тип.

Помимо традиционных типов иногда встречаются такие формы, которые, параллельно с классической клиникой, могут иметь признаки хронического вирусного гепатита, первичного билиарного цирроза или первичного склерозирующего холангита. Данные формы носят название перекрестных аутоиммунных синдромов.

Симптомы аутоиммунного гепатита

Примерно в 1/3 случаев заболевание начинается внезапно, и его клинические проявления неотличимы от симптомов острого гепатита. Поэтому иногда ошибочно ставится диагноз вирусного или токсического гепатита. Появляется выраженная слабость, отсутствует аппетит, моча приобретает темный цвет, наблюдается интенсивная желтуха.

При постепенном развитии заболевания желтуха может быть незначительной, периодически возникают тяжесть и боли справа под ребрами, преобладающую роль играют вегетативные расстройства.

На пике симптоматики к вышеперечисленным признакам присоединяются тошнота, кожный зуд, лимфаденопатия (увеличение лимфатических узлов). Боли и желтуха непостоянные, усиливаются в период обострений. Также во время обострений могут появиться признаки асцита (скопления жидкости в брюшной полости). Наблюдается увеличение печени и селезенки. На фоне аутоиммунного гепатита у 30% женщин появляется аменорея, возможен гирсутизм (повышенное оволосение), у мальчиков и мужчин – гинекомастия.

Типичные кожные реакции – это капиллярит, эритема, телеангиэктазии (сосудистые звездочки) на лице, шее, руках, а также угри, так как практически у всех пациентов выявляются отклонения в эндокринной системе. Геморрагическая сыпь оставляет после себя пигментацию.

К системным проявлениям аутоиммунного гепатита относят полиартрит крупных суставов. Для этого заболевания характерно сочетание поражения печени и иммунных расстройств. Встречаются такие заболевания, как язвенный колит, миокардит, тиреоидит, диабет, гломерулонефрит.

Вместе с тем у 25% больных заболевание протекает на ранних этапах бессимптомно и обнаруживается только на стадии цирроза печени. При признаках наличия какого-либо острого инфекционного процесса (вирус герпеса 4 типа, вирусный гепатит, цитомегаловирус) диагноз аутоиммунного гепатита берется под сомнение.

Диагностика

Диагностическими критериями заболевания являются серологические, биохимические и гистологические маркеры. Такие методы исследования, как УЗИ, МРТ печени, значительной роли в плане диагностики не играют.

Диагноз «аутоиммунный гепатит» может быть поставлен при следующих условиях:

В анамнезе отсутствуют факты переливания крови, приема гепатотоксичных лекарственных средств, недавнего употребления алкоголя;

Уровень иммунноглобулинов в крови превышает норму в 1,5 раза и более;

В сыворотке крови не обнаружены маркеры активных вирусных инфекций (гепатитов А, В, С, вируса Эпштейна-Барра, цитомегаловируса);

Титры антител (SMA, ANA и LKM-1) превышают показатели 1:80 для взрослых и 1:20 для детей.

Окончательно диагноз подтверждается на основании результатов биопсии печени. При гистологическом исследовании должны быть выявлены ступенчатые или мостовидные некрозы тканей, лимфоидная инфильтрация (скопление лимфоцитов).

Аутоиммунный гепатит необходимо дифференцировать от хронического вирусного гепатита, болезни Вильсона, медикаментозного и алкогольного гепатита, неалкогольной жировой дистрофии печени, холангита, первичного билиарного цирроза. Также недопустимо наличие таких патологий, как повреждение желчных протоков, гранулемы (узелки, образующиеся на фоне воспалительного процесса) – скорее всего, это свидетельствует о какой-либо другой патологии.

АИГ отличается от других форм хронического гепатита тем, что в данном случае для постановки диагноза не нужно ждать, когда болезнь перейдет в хроническую форму (то есть около 6 месяцев). Диагностировать АИГ можно в любой момент его клинического течения.

Лечение аутоиммунного гепатита

В основе терапии лежит применение глюкокортикостероидов – препаратов-иммуносупрессоров (подавляющих иммунитет). Это позволяет понизить активность аутоиммунных реакций, которые разрушают клетки печени.

В настоящее время существуют две схемы лечения: комбинированная (преднизолон + азатиоприн) и монотерапия (высокие дозы преднизолона). Их эффективность примерно одинакова, обе схемы позволяют добиться ремиссии и повышают процент выживаемости. Однако для комбинированной терапии характерна более низкая частота возникновения побочных эффектов, которая составляет 10%, в то время как при лечении только преднизолоном этот показатель доходит до 45%. Поэтому при хорошей переносимости азатиоприна первый вариант предпочтительнее. Особенно комбинированная терапия показана пожилым женщинам и больным, страдающим диабетом, остеопорозом, ожирением, повышенной нервной возбудимостью.

Монотерапия назначается беременным женщинам, больным с различными новообразованиями, страдающим тяжелыми формами цитопении (дефицит некоторых видов клеток крови). При курсе лечения, не превышающем 18 месяцев, выраженные побочные эффекты не наблюдаются. В ходе лечения доза преднизолона постепенно снижается. Продолжительность лечения аутоиммунного гепатита составляет от 6 месяцев до 2 лет, в некоторых случаях терапия проводится на протяжении всей жизни.

Показания к стероидной терапии

Лечение стероидами в обязательном порядке назначается при потере трудоспособности, а также выявлении при гистологическом анализе мостовидных или ступенчатых некрозов. Во всех прочих случаях решение принимается в индивидуальном порядке. Эффективность лечения кортикостероидными препаратами подтверждена только у больных с активно прогрессирующим процессом. При слабо выраженной клинической симптоматике соотношение пользы и риска неизвестно.

В случае неэффективности иммуносупрессивной терапии, проводимой в течение четырех лет, при частых рецидивах и сильно выраженных побочных эффектах единственным решением является трансплантация печени.

Прогноз и профилактика

Если лечение отсутствует, то аутоиммунный гепатит прогрессирует, самопроизвольные ремиссии невозможны. Неизбежным последствием становится печеночная недостаточность и цирроз печени. Пятилетняя выживаемость в данном случае находится в пределах 50%.

При своевременной и правильно выбранной терапии удается добиться стойкой ремиссии у большинства больных, 20-летняя выживаемость в этом случае равняется 80%.

Сочетание острого воспаления печени с циррозом имеет плохой прогноз: 60% больных умирают в течение пяти лет, 20% — в течение двух лет.

У пациентов со ступенчатыми некрозами частота развития цирроза в течение пяти лет составляет 17%. Если отсутствуют такие осложнения, как асцит и печеночная энцефалопатия, которые понижают результативность стероидной терапии, воспалительный процесс у 15-20% пациентов самоликвидируется, вне зависимости от активности течения заболевания.

Результаты трансплантации печени сопоставимы с ремиссией, достигнутой медикаментозными средствами: 90% пациентов имеют благоприятный 5-летний прогноз.

При данном заболевании возможна только вторичная профилактика, которая состоит в регулярном посещении гастроэнтеролога и постоянном контроле уровня антител, иммуноглобулинов и активности ферментов печени. Пациентам с этим заболеванием рекомендуется соблюдать щадящий режим и диету, ограничить физические и эмоциональные нагрузки, отказаться от профилактической вакцинации, ограничить приём различных лекарственных средств.

Образование: Диплом по специальности «Лечебное дело» получен в Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (2007 г.). В Воронежской медицинской академии им. Н. Н. Бурденко окончил ординатуру по специальности «Гепатолог» (2012 г.).

Аутоиммунный гепатит ( Люпоидный гепатит )

Аутоиммунный гепатит – это прогрессирующее хроническое воспаление печени, протекающее с признаками перипортального или более обширного поражения и наличием аутоантител к печеночным клеткам. Клинические проявления включают астеновегетативные расстройства, желтуху, боли в правом подреберье, кожные сыпи, гепатомегалию и спленомегалию, аменорею у женщин, гинекомастию – у мужчин. Диагностика основывается на серологическом выявлении антинуклеарных антител (ANA), тканевых антител к гладкой мускулатуре (SMA), антител к микросомам печени и почек и др., гипергаммаглобулинемии, увеличения титра IgG, а также данных биопсии печени. Основу лечения составляет иммуносупрессивная терапия глюкокортикостероидами.

МКБ-10

Общие сведения

В структуре хронических гепатитов в современной гастроэнтерологии на долю аутоиммунного поражения печени приходится 10-20% случаев у взрослых и 2% – у детей. Женщины заболевают аутоиммунным гепатитом в 8 раз чаще, чем мужчины. Первый возрастной пик заболеваемости приходится на возраст до 30 лет, второй – на период постменопаузы. Течение аутоиммунного гепатита носит быстропрогрессирующий характер, при котором довольно рано развивается цирроз печени, портальная гипертензия и печеночная недостаточность, ведущая к гибели пациентов.

Причины

Вопросы этиологии аутоиммунного гепатита изучены недостаточно. Считается, что в основе развития аутоиммунного гепатита лежит сцепленность с определенными антигенами главного комплекса гистосовместимости (HLA человека) – аллелями DR3 или DR4, выявляющаяся у 80-85% пациентов. Предположительными триггерными факторами, запускающими аутоиммунные реакции у генетически предрасположенных индивидуумов, могут выступать вирусы Эпштейна–Барр, гепатитов (А, В, С), кори, герпеса (HSV-1 и HHV-6), а также некоторые лекарственные препараты (например, интерферон). Более чем у трети пациентов с аутоиммунным гепатитом выявляются и другие аутоиммунные синдромы – тиреоидит, болезнь Грейвса, синовит, язвенный колит, болезнь Шегрена и др.

Патогенез

Основу патогенеза аутоиммунного гепатита составляет дефицит иммунорегуляции: снижение субпопуляции Т-супрессорных лимфоцитов, что приводит к неуправляемому синтезу В-клетками IgG и разрушению мембран клеток печени – гепатоцитов, появлению характерных сывороточных антител (ANA, SMA, анти-LKM-l).

Классификация

В зависимости от образующихся антител различают аутоиммунный гепатит I (анти-ANA, анти-SMA позитивный), II (анти-LKM-l позитивный) и III (анти-SLA позитивный) типов. Каждый из выделяемых типов заболевания характеризуется своеобразным серологическим профилем, особенностями течения, откликом на иммуносупрессивную терапию и прогнозом.

  • I тип. Протекает с образованием и циркуляцией в крови антинуклеарных антител (ANA) – у 70-80% пациентов; антигладкомышечных антител (SMA) у 50-70% больных; антител к цитоплазме нейтрофилов (pANCA). Аутоиммунный гепатит I типа чаще развивается в возрасте от 10 до 20 лет и после 50 лет. Характеризуется хорошим откликом на иммуносупрессивную терапию, возможностью достижения стойкой ремиссии в 20% случаев даже после отмены кортикостероидов. При отсутствии лечения в течение 3 лет формируется цирроз печени.
  • II тип. В крови у 100% пациентов присутствуют антитела к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKM-l). Данная форма заболевания развивается в 10-15% случаях аутоиммунного гепатита, преимущественно в детском возрасте и характеризуется высокой биохимической активностью. Аутоиммунный гепатит II типа более резистентен к иммуносупрессии; при отмене препаратов часто наступает рецидив; цирроз печени развивается в 2 раза чаще, чем при аутоиммунном гепатите I типа.
  • III тип. Образуются антитела к растворимому печеночному и печеночио-панкреатическому антигену (анти-SLA и анти-LP). Довольно часто при этом типе выявляются ASMA, ревматоидный фактор, антимитохондриальные антитела (АМА), антитела к антигенам печеночной мембраны (антиLMA).
Читайте также:  Повреждения мочеиспускательного канала у мужчин

К вариантам атипичного аутоиммунного гепатита относят перекрестные синдромы, включающие также признаки первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита, хронического вирусного гепатита.

Симптомы аутоиммунного гепатита

В большинстве случаев патология манифестирует внезапно и в клинических проявлениях не отличается от острого гепатита. Вначале протекает с выраженной слабостью, отсутствием аппетита, интенсивной желтухой, появлением темной мочи. Затем в течение нескольких месяцев разворачивается клиника аутоиммунного гепатита. Реже начало заболевания постепенное; в этом случае преобладают астеновегетативные расстройства, недомогание, тяжесть и боли в правом подреберье, незначительная желтуха. У части пациентов аутоиммунный гепатит начинается с лихорадки и внепеченочных проявлений.

Период развернутых симптомов аутоиммунного гепатита включает выраженную слабость, чувство тяжести и боли в правом подреберье, тошноту, кожный зуд, лимфаденопатию. Для аутоиммунного гепатита характерны непостоянная, усиливающаяся в периоды обострений желтуха, увеличение печени (гепатомегалия) и селезенки (спленомегалия). У трети женщин при аутоиммунном гепатите развивается аменорея, гирсутизм; у мальчиков может наблюдаться гинекомастия. Типичны кожные реакции: капиллярит, пальмарная и волчаночноподобная эритема, пурпура, акне, телеангиэктазии на коже лица, шеи и рук. В периоды обострений аутоиммунного гепатита могу наблюдаться явления преходящего асцита.

К системным проявлениям аутоиммунного гепатита относится рецидивирующий мигрирующий полиартрит, затрагивающий крупные суставы, но не приводящий к их деформации. Достаточно часто аутоиммунный гепатит протекает в сочетании с язвенным колитом, миокардитом, плевритом, перикардитом, гломерулонефритом, тиреоидитом, витилиго, инсулинозависимым сахарным диабетом, иридоциклитом, синдромом Шегрена, синдромом Кушинга, фиброзирующим альвеолитом, гемолитической анемией.

Диагностика

Аутоиммунный гепатит диагностируется в ходе консультации гепатолога или гастроэнтеролога. Критериями патологии служат серологические, биохимические и гистологические маркеры. Согласно международным критериям, об аутоиммунном гепатите можно говорить в случае, если:

  • в анамнезе отсутствуют гемотрансфузии, прием гепатотоксичных препаратов, злоупотребление алкоголем;
  • в крови не обнаруживаются маркеры активной вирусной инфекции (гепатитов А, В, С и др.);
  • уровень γ-глобулинов и IgG превышает нормальные показатели в 1,5 и более раза;
  • значительно повышена активность АсТ, АлТ;
  • титры антител (SMA, ANA и LKM-1) для взрослых выше 1:80; для детей выше 1: 20.

Биопсия печени с морфологическим исследованием образца тканей позволяет выявить картину хронического гепатита с признаками выраженной активности. Гистологическими признаками аутоиммунного гепатита служат мостовидные или ступенчатые некрозы паренхимы, лимфоидная инфильтрация с обилием плазматических клеток. Инструментальные исследования (УЗИ печени, МРТ печени и др.) при аутоиммунном гепатите не имеют самостоятельного диагностического значения.

Лечение аутоиммунного гепатита

Патогенетическая терапия заболевания заключается в проведении иммуносупрессивной терапии глюкокортикостероидами. Такой подход позволяет снизить активность патологических процессов в печени: повысить активность Т-супрессоров, уменьшить интенсивность аутоиммунных реакций, разрушающих гепатоциты.

Обычно иммуносупрессивная терапия при аутоиммунном гепатите проводится преднизолоном или метилпреднизолоном в начальной суточной дозе 60 мг (1-ю неделю), 40 мг (2-ю неделю), 30 мг (3-4-ю недели) со снижением до 20 мг в качестве поддерживающей дозы. Уменьшение суточной дозировки проводят медленно, учитывая активность клинического течения и уровень сывороточных маркеров. Поддерживающую дозу пациент должен принимать до полной нормализации клинико-лабораторных и гистологических показателей. Лечение аутоиммунного гепатита может продолжаться от 6 месяцев до 2-х лет, а иногда и на протяжении всей жизни.

При неэффективности монотерапии возможно введение в схему лечения аутоиммунного гепатита азатиоприна, хлорохина, циклоспорина. В случае неэффективности иммуносупрессивного лечения аутоиммунного гепатита в течение 4-х лет, множественных рецидивах, побочных эффектах терапии ставится вопрос и трансплантации печени.

Прогноз и профилактика

При отсутствии лечения аутоиммунного гепатита заболевание неуклонно прогрессирует; спонтанные ремиссии не наступают. Исходом аутоиммунного гепатита служит цирроз печени и печеночная недостаточность; 5-летняя выживаемость не превышает 50%. С помощью своевременной и четко проводимой терапии удается достичь ремиссии у большинства пациентов; при этом выживаемость в течение 20 лет составляет более 80%. Трансплантация печени дает результаты, сопоставимые с лекарственно достигнутой ремиссией, 5-летний прогноз благоприятен у 90% пациентов.

При аутоиммунном гепатите возможна лишь вторичная профилактика, включающая регулярное наблюдение гастроэнтеролога (гепатолога), контроль активности печеночных ферментов, содержания γ-глобулинов, аутоантител для своевременного усиления или возобновления терапии. Пациентам с аутоиммунным гепатитом рекомендуется щадящий режим с ограничением эмоциональных и физических нагрузок, соблюдение диеты, отвод от профилактической вакцинации, ограничение приема лекарственных препаратов.

Аутоиммунный гепатит

Аутоиммунный гепатит – это хроническое воспалительное иммунозависимое прогрессирующее заболевание печени, для которого характерны наличие специфических аутоантител, повышенный уровень гамма-глобулинов и выраженный положительный ответ на проводимую терапию иммунодепрессантами.

Впервые стремительно прогрессирующий гепатит с исходом в цирроз печени (у молодых женщин) был описан в 1950 году Дж. Вальденстремом. Заболевание сопровождалось желтухой, повышением уровня сывороточных гамма-глобулинов, нарушением менструальной функции и хорошо поддавалось терапии адренокортикотропным гормоном. На основании обнаруженных в крови пациентов антинуклеарных антител (ANA), характерных для красной волчанки (люпуса), в 1956 году заболевание получило название «люпоидный гепатит»; термин «аутоиммунный гепатит» введен в употребление почти 10 лет спустя, в 1965 году.

Поскольку в первое десятилетие после того, как аутоиммунный гепатит был описан впервые, его чаще диагностировали у женщин молодого возраста, до настоящего времени сохраняется ошибочное мнение, что это заболевание молодых людей. На самом деле средний возраст больных – 40-45 лет, что обусловлено двумя пиками заболеваемости: в возрасте от 10 до 30 лет и в период от 50 до 70. Характерно, что после 50 лет аутоиммунный гепатит дебютирует в два раза чаще, чем до 30.

Частота встречаемости заболевания крайне мала (тем не менее оно является одним из самых изученных в структуре аутоиммунной патологии) и существенно различается в разных странах: среди европейского населения распространенность аутоиммунного гепатита составляет 0,1-1,9 случаев на 100 000, а, например, в Японии – всего 0,01-0,08 на 100 000 населения в год. Заболеваемость среди представителей разных полов также очень различается: соотношение больных женщин и мужчин в Европе составляет 4:1, в странах Южной Америки – 4,7:1, в Японии – 10:1.

Примерно у 10% пациентов заболевание протекает бессимптомно и является случайной находкой при обследовании по другому поводу, у 30% тяжесть поражения печени не соответствует субъективным ощущениям.

Причины и факторы риска

Основной субстрат развития прогрессирующих воспалительно-некротических изменений тканей печени – реакция иммунной аутоагрессии к собственным клеткам. В крови пациентов с аутоиммунным гепатитом встречается несколько видов антител, но наиболее значимыми для развития патологических изменений являются аутоантитела к гладкой мускулатуре, или антигладкомышечные антитела (SMA), и антинуклеарные антитела (ANA).

Действие SMA-антител направлено против белка в составе мельчайших структур гладкомышечных клеток, антинуклеарные антитела работают против ядерной ДНК и белков клеточных ядер.

Причинные факторы запуска цепи аутоиммунных реакций достоверно неизвестны.

В качестве возможных провокаторов потери иммунной системой способности различать «свое – чужое» рассматриваются ряд вирусов, обладающих гепатотропным действием, некоторые бактерии, активные метаболиты токсических и лекарственных веществ, генетическая предрасположенность:

  • вирусы гепатита А, В, С, D;
  • вирусы Эпштейна – Барр, кори, ВИЧ (ретровирус);
  • вирус Herpes simplex (простой);
  • интерфероны;
  • сальмонеллезный Vi-антиген;
  • дрожжевые грибы;
  • носительство аллелей (структурных вариантов генов) HLA DR B1*0301 или HLA DR B1*0401;
  • прием Метилдопы, Оксифенизатина, Нитрофурантоина, Миноциклина, Диклофенака, Пропилтиоурацила, Изониазида и других препаратов.

Формы заболевания

Выделяют 3 типа аутоиммунного гепатита:

  1. Встречается приблизительно в 80% случаев, чаще у женщин. Характеризуется классической клинической картиной (люпоидный гепатит), наличием ANA- и SMA-антител, сопутствующей иммунной патологией в других органах (аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит, сахарный диабет и др.), вялым течением без бурных клинических проявлений.
  2. Имеет злокачественное течение, неблагоприятный прогноз (к моменту постановки диагноза цирроз печени выявляется уже у 40-70% больных), также чаще развивается у женщин. Характерно наличие в крови антител LKM-1 к цитохрому Р450, антител LC-1. Внепеченочные иммунные проявления более выражены, чем при I типе.
  3. Клинические проявления схожи с таковыми гепатита I типа, основная отличительная черта – обнаружение SLA/LP-антител к растворимому антигену печени.

В настоящее время существование аутоиммунного гепатита III типа ставится под сомнение; предлагается рассматривать его не как самостоятельную форму, а как частный случай заболевания I типа.

Пациенты с аутоиммунный гепатитом нуждаются в пожизненной терапии, так как в большинстве случаев заболевание рецидивирует.

Деление аутоиммунного гепатита на типы не имеет существенного клинического значения, представляя в большей степени научный интерес, поскольку не влечет изменений в плане диагностических мероприятий и тактике лечения.

Симптомы

Проявления заболевания неспецифичны: нет ни одного признака, позволяющего однозначно классифицировать его как симптом аутоиммунного гепатита.

Начинается аутоиммунный гепатит, как правило, постепенно, с таких общих симптомов (внезапный дебют встречается в 25-30% случаев):

  • неудовлетворительное общее самочувствие;
  • снижение толерантности к привычным физическим нагрузкам;
  • сонливость;
  • быстрая утомляемость;
  • тяжесть и чувство распирания в правом подреберье;
  • преходящее или постоянное желтушное окрашивание кожных покровов и склер;
  • темное окрашивание мочи (цвет пива);
  • эпизоды подъема температуры тела;
  • снижение или полное отсутствие аппетита;
  • мышечные и суставные боли;
  • нарушения менструального цикла у женщин (вплоть до полного прекращения менструаций);
  • приступы спонтанной тахикардии;
  • кожный зуд;
  • покраснение ладоней;
  • точечные кровоизлияния, сосудистые звездочки на коже.

Аутоиммунный гепатит – системное заболевание, при котором поражается ряд внутренних органов. Внепеченочные иммунные проявления, ассоциированные с гепатитом, выявляются примерно у половины пациентов и чаще всего представлены следующими заболеваниями и состояниями:

  • ревматоидный артрит;
  • аутоиммунный тиреоидит;
  • синдром Шегрена;
  • системная красная волчанка;
  • гемолитическая анемия;
  • аутоиммунная тромбоцитопения;
  • ревматический васкулит;
  • фиброзирующий альвеолит;
  • синдром Рейно;
  • витилиго;
  • алопеция;
  • красный плоский лишай;
  • бронхиальная астма;
  • очаговая склеродермия;
  • CREST-синдром;
  • overlap-синдром;
  • полимиозит;
  • инсулинзависимый сахарный диабет.

Примерно у 10% пациентов заболевание протекает бессимптомно и является случайной находкой при обследовании по другому поводу, у 30% тяжесть поражения печени не соответствует субъективным ощущениям.

Диагностика

Для подтверждения диагноза «аутоиммунный гепатит» проводится всестороннее обследование пациента.

Проявления заболевания неспецифичны: нет ни одного признака, позволяющего однозначно классифицировать его как симптом аутоиммунного гепатита.

Прежде всего необходимо подтвердить отсутствие переливаний крови и злоупотребления алкоголем в анамнезе и исключить прочие заболевания печени, желчного пузыря и желчных протоков (гепатобилиарной зоны), такие как:

  • вирусный гепатит (в первую очередь В и С);
  • болезнь Вильсона;
  • недостаточность альфа-1-антитрипсина;
  • гемохроматоз;
  • медикаментозный (токсический) гепатит;
  • первичный склерозирующий холангит;
  • первичный билиарный цирроз.

Лабораторные методы диагностики:

  • установление уровня сывороточного гамма-глобулина или иммуноглобулина G (IgG) (повышается как минимум в 1,5 раза);
  • выявление в сыворотке антинуклеарных антител (ANA), антител к гладкой мускулатуре (SMA), печеночно-почечных микросомальных антител (LKM-1), антител к растворимому антигену печени (SLA/LP), к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGPR), антиактиновых аутоантител (AAA), ANCA, LKM-2, LKM-3, AMA (титр у взрослых ≥ 1:88, у детей ≥ 1:40);
  • определение уровня трансаминаз АЛТ и АСТ крови (повышается).
  • УЗИ органов брюшной полости;
  • компьютерная и магнитно-резонансная томография;
  • пункционная биопсия с последующим гистологическим исследованием биоптатов.

Лечение

Основной метод терапии аутоиммунного гепатита – иммуносупрессивная терапия глюкокортикостероидами или их сочетанием с цитостатиками. При положительном ответе на проводимое лечение препараты могут быть отменены не ранее чем через 1-2 года. Следует учесть, что после отмены препаратов 80-90% пациентов демонстрируют повторную активизацию симптомов заболевания.

Несмотря на то, что у большинства пациентов отмечается положительная динамика на фоне проводимой терапии, около 20% остаются невосприимчивыми к иммунодепрессантам. Приблизительно 10% пациентов вынуждены прервать лечение из-за развившихся осложнений (эрозий и изъязвлений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вторичных инфекционных осложнений, синдрома Иценко – Кушинга, ожирения, остеопороза, артериальной гипертензии, угнетения кроветворения и др.).

При комплексном лечении 20-летняя выживаемость превышает 80%, при декомпенсации процесса она снижается до 10%.

Помимо фармакотерапии, проводится экстракорпоральная гемокоррекция (объемный плазмаферез, криоаферез), что позволяет улучшить результаты лечения: наблюдается регресс клинических симптомов, снижаются концентрация сывороточных гамма-глобулинов и титр антител.

При отсутствии в течение 4 лет эффекта от фармакотерапии и гемокоррекции показана трансплантация печени.

Возможные осложнения и последствия

Осложнениями аутоиммунного гепатита могут быть:

  • развитие побочных эффектов проводимой терапии, когда изменение соотношения «риск – польза» делает дальнейшее лечение нецелесообразным;
  • печеночная энцефалопатия;
  • асцит;
  • кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода;
  • цирроз печени;
  • печеночноклеточная недостаточность.

Прогноз

При нелеченном аутоиммунном гепатите 5-летняя выживаемость составляет 50%, 10-летняя – 10%.

Через 3 года активного лечения лабораторно и инструментально подтвержденная ремиссия достигается у 87% больных. Наибольшую проблему представляет реактивация аутоиммунных процессов, которая наблюдается у 50% пациентов в течение полугода и у 70% через 3 года от момента окончания лечения. После достижения ремиссии без поддерживающего лечения ее удается сохранить только у 17% больных.

При комплексном лечении 20-летняя выживаемость превышает 80%, при декомпенсации процесса она снижается до 10%.

Эти данные обосновывают необходимость пожизненной терапии. Если больной настаивает на прекращении лечения, необходимо диспансерное наблюдение каждые 3 месяца.

Видео с YouTube по теме статьи:

Образование: высшее, 2004 г. (ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет»), специальность «Лечебное дело», квалификация «Врач». 2008-2012 гг. – аспирант кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО «КГМУ», кандидат медицинских наук (2013 г., специальность «фармакология, клиническая фармакология»). 2014-2015 гг. – профессиональная переподготовка, специальность «Менеджмент в образовании», ФГБОУ ВПО «КГУ».

Информация является обобщенной и предоставляется в ознакомительных целях. При первых признаках болезни обратитесь к врачу. Самолечение опасно для здоровья!

Аутоиммунный гепатит

Иммунолог Надежда Кнауэро патогенезе, клинике и лечении иммунного поражения печени

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся утратой иммунологической толерантности организма к тканевым антигенам [1, 2].

Впервые сведения о тяжелом поражении печени с выраженной желтухой и гиперпротеинемией появились в 30–40‑х гг. XX века. В 1950 г. шведский врач Ян Вальденстрем (Jan Waldenström) наблюдал у 6 молодых женщин хронический гепатит с желтухой, телеангиоэктазиями, повышением СОЭ, гипергаммаглобулинемией. Гепатит хорошо отвечал на лечение кортикотропином [3]. Из-за сходства лабораторных изменений с картиной системной красной волчанки (наличие антинуклеарных антител в сыворотке, положительные результаты LE-теста) одним из названий патологии стал «люпоидный ­гепатит».

В настоящее время аутоиммунный гепатит определяют как хронический, преимущественно перипортальный гепатит с лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрацией и ступенчатыми некрозами (рис. 1). Характерные проявления: гипергаммаглобулинемия, появление аутоантител в ­крови.

Классификация

В зависимости от вида аутоантител выделяют три типа ­заболевания:

  1. АИГ 1 типа встречается наиболее часто и характеризуется появлением в крови антинуклеарных антител (АНА, antinuclear antibodies, ANA) и/или антител к гладким мышцам (АГМА, smooth muscle antibodies, ­SMA).
  2. При АИГ 2 типа образуются аутоантитела к микросомальным антигенам печени и почек (anti-liver kidney microsomal type-1 antibodies, anti-LKM-1).
  3. АИГ 3 типа связан с образованием аутоантител к растворимому печеночному антигену, ткани печени и поджелудочной железы (anti-soluble liver antigen/liver-pancreas antibodies, anti-SLA/LP).

Некоторые авторы объединяют АИГ 1 и АИГ 3 в силу сходства клинико-эпидемиологических особенностей [4].Существуют также перекрестные формы (overlap syndrome) различных аутоиммунных патологий печени, включающие в себя АИГ: АИГ+ПБЦ (первичный билиарный цирроз), АИГ+ПСХ (первичный склерозирующий холангит). Пока не вполне ясно, следует ли считать эти заболевания параллельно текущими самостоятельными нозологиями или частями непрерывного патологического ­процесса.

В качестве отдельной нозологии рассматривается АИГ, развившийся de novo после трансплантации печени, выполненной по поводу печеночной недостаточности, связанной с другими заболеваниями [1, 5].

Аутоиммунный гепатит встречается повсеместно. Распространенность АИГ в европейских странах — около 170 случаев на 1 млн населения. При этом до 80 % всех случаев составляет АИГ 1 типа. АИГ 2 типа распространен неравномерно — до 4 % в США и до 20 % в ­Европе.

Болеют преимущественно женщины (соотношение полов среди пациентов в странах Европы составляет 3–4:1). Возраст заболевших — от 1 года до 80 лет, средний возраст — около 40 лет [6].

Этиопатогенез

Этиология АИГ неизвестна, однако считается, что на развитие заболевания влияют как генетические факторы, так и факторы ­окружения.

Важным звеном патогенеза могут быть определенные аллели генов HLA II (человеческий лейкоцитарный антиген типа II, Human leucocyte antigen II) и генов, связанных с регуляцией деятельности иммунной системы [7, 8].

Отдельно стоит сказать об АИГ, входящем в клиническую картину аутоиммунного полиэндокринного синдрома (autoimmune polyendocrine syndrome, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy, APECED). Это моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием, связанное с мутацией в гене AIRE1. Таким образом, в данном случае генетическая детерминированность является доказанным фактом [4, 9].

Аутоиммунный процесс при АИГ представляет собой Т-клеточный иммунный ответ, сопровождающийся образованием антител к аутоантигенам и воспалительным повреждением ­тканей.

Факторы патогенеза ­АИГ:

  • провоспалительные факторы (цитокины), продуцируемые клетками в ходе иммунного ответа. Косвенным подтверждением может служить то, что аутоиммунные заболевания часто бывают сопряжены с бактериальными или вирусными ­инфекциями;
  • угнетение активности регуляторных Т-клеток, играющих важнейшую роль в поддержании толерантности к ­аутоантигенам;
  • нарушение регуляции апоптоза, в норме — механизма, контролирующего иммунный ответ и его ­«правильность»;
  • молекулярная мимикрия — явление, когда иммунный ответ против внешних патогенов может затрагивать и структурно схожие с ними собственные компоненты. Важную роль в этом могут играть вирусные агенты. Так, в нескольких исследованиях было показано наличие пула циркулирующих аутоантител (ANA, SMA, anti-LKM-1) у пациентов, страдающих вирусными гепатитами В и С [2,4];
  • фактор токсического лекарственного воздействия на печень. Некоторые исследователи связывают манифестацию АИГ с употреблением противогрибковых препаратов, нестероидных противовоспалительных ­средств.

Клиника

Примерно у четверти больных АИГ начинается остро, описаны даже редкие случаи развития острой печеночной недостаточности. Острый гепатит с желтухой чаще встречается у детей и молодых людей, у этой же группы чаще отмечается фульминантное течение заболевания [6].

Следует отметить, что у некоторых пациентов с явлениями острого АИГ в отсутствие лечения может наблюдаться спонтанное улучшение состояния и нормализация лабораторных показателей. Однако через несколько месяцев обычно наступает повторный эпизод АИГ. Гистологически также определяется персистирующий воспалительный процесс в печени [6].

Чаще клиника АИГ соответствует клинике хронического гепатита и включает в себя такие симптомы, как астения, тошнота, рвота, боли или дискомфорт в правом верхнем квадранте живота, желтуха, порой сопровождающаяся кожным зудом, артралгии, реже — пальмарная эритема, телеангиэктазии, гепатомегалия [2, 6]. При развившемся циррозе печени могут превалировать симптомы портальной гипертензии, явления ­энцефалопатии.

АИГ может быть сопряжен с аутоиммунными заболеваниями различных ­профилей:

  • гематологического (тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая ­анемия);
  • гастроэнтерологического (воспалительные заболевания ­кишечника);
  • ревматологического (ревматоидный артрит, синдром Шегрена, системная ­склеродермия);
  • эндокринного (аутоиммунный тиреоидит, сахарный ­диабет); и других профилей (узловая эритема, пролиферативный гломерулонефрит) [1, 2].

Диагностика АИГ

Диагностика аутоиммунного гепатита основывается на:

  • результатах исследований: клинического, серологического и иммунологического;
  • исключении других заболеваний печени, протекающих с аутоиммунным компонентом или без оного (хронический вирусный гепатит, токсический гепатит, неалкогольный стеатоз, болезнь Вильсона, гемохроматоз, а также криптогенный гепатит).

Необходимо помнить о вероятном АИГ у пациентов с повышением уровня печеночных ферментов, а также у пациентов с циррозом печени. При наличии признаков холестаза в круг патологий для проведения дифференциального диагноза следует включить первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий ­холангит.

Клинический поиск включает в себя определение таких лабораторных показателей, как активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ и АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), уровень альбумина, гамма-глобулина, IgG, билирубина (связанного и несвязанного). Необходимо также определение уровня аутоантител в сыворотке крови и получение данных гистологического исследования [9].

Методы визуальной диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) не имеют решающего вклада в диагностику АИГ, однако позволяют установить факт прогрессии АИГ и исход в цирроз печени, а также исключить наличие очаговой ­патологии.В целом диагностика базируется на 4 пунктах [10]:

  1. Гипергаммаглобулинемия — один из наиболее доступных тестов. Показательно повышение уровня IgG при нормальном уровне IgA и IgM. Однако существуют трудности при работе с пациентами с исходно низким уровнем IgG, а также с пациентами (5–10 %) с нормальным уровнем IgG при АИГ. В целом этот тест считается полезным при мониторинге активности заболевания на фоне лечения [6].
  2. Наличие аутоантител. При этом антитела типов ANA и SMA не являются специфическим признаком аутоиммунного гепатита, также как и антитела anti-LKM-1, встречающиеся у 1/3 детей и малой части взрослых, страдающих АИГ. Только антитела anti-SLA/LP специфичны для АИГ. Также у пациентов могут определяться антитела к двухцепочечной ­ДНК.
  3. Гистологические изменения, оцениваются в комплексе с предыдущими показателями. Не существует строго патогномоничных признаков АИГ, но многие изменения являются весьма типичными. Портальные поля инфильтрированы в разной степени Т-лимфоцитами и плазмоцитами. Воспалительные инфильтраты способны «отсекать» и разрушать отдельные гепатоциты, проникая в паренхиму печени, — данное явление описано как ступенчатый (мелкоочаговый некроз), пограничный гепатит (interface hepatitis). Внутри долек возникает баллонная дегенерация гепатоцитов с их отеком, образованием розеток и некрозом отдельных гепатоцитов — рис. 2. Для фульминантного течения часто характерны центролобулярные некрозы. Также могут наблюдаться мостовидные некрозы, соединяющие соседние перипортальные поля [2, 6].
  4. Отсутствие маркеров вирусного ­гепатита.
  5. Международной группой по исследованию АИГ разработана балльная система для оценки достоверности диагноза — табл. 1.

Лечение аутоиммунного гепатита

АИГ относится к заболеваниям, при которых лечение позволяет существенно повысить выживаемость ­больных.

Показаниями для начала лечения ­служат:

  • повышение активности АСТ в сыворотке крови в 10 раз по сравнению с нормой или в 5 раз, но в сочетании с двукратным повышением уровня гамма-­глобулина;
  • наличие мостовидных или мультилобулярных некрозов при гистологическом ­исследовании;
  • выраженная клиника — общие симптомы и симптомы поражения ­печени.

Менее выраженные отклонения в лабораторных показателях в сочетании с менее выраженной клиникой являются относительным показанием к лечению. При неактивном циррозе печени, наличии признаков портальной гипертензии в отсутствие признаков активного гепатита, при «мягком» гепатите со ступенчатыми некрозами и без клинических проявлений лечение не показано [1, 9].

Общая концепция терапии при АИГ предполагает достижение и поддержание ремиссии. Базовой является иммуносупрессивная терапия — глюкокортикостероиды (преднизолон) в качестве монотерапии или в сочетании с азатиоприном [2, 6, 9, 11]. Терапия продолжается до достижения ремиссии, причем важно достичь именно гистологически подтвержденной ремиссии, которая может отставать от нормализации лабораторных показателей на 6–12 мес. Лабораторная же ремиссия описывается как нормализация уровня АСТ, АЛТ, гамма-глобулина, IgG [2].

Поддерживающую терапию более низкими дозами иммуносупрессантов для снижения вероятности рецидива после достижения ремиссии проводят по крайней мере в течение 2 ­лет.

Кроме того, обсуждается возможность применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК)при аутоиммунном гепатите в качестве сопутствующей терапии или даже монотерапии [11]. АИГ у пациентов, получавших препараты УДХК при моно- и комбинированной терапии, характеризовался более мягким течением и ускоренной нормализацией лабораторных ­показателей.

Ответ на лечение

Результаты лечения преднизолоном и азатиоприном при АИГ могут быть ­следующими:

  • Полный ответ — нормализация лабораторных показателей, которая сохраняется в течение года на фоне поддерживающей терапии. При этом нормализуется и гистологическая картина (за исключением небольших остаточных изменений). О полной эффективности лечения говорят и в тех случаях, когда достоверно уменьшается выраженность клинических маркеров аутоиммунного гепатита, и в течение первых месяцев терапии лабораторные показатели улучшаются по крайней мере на 50 % (а в последующие 6 месяцев не превышают нормальный уровень более чем в 2 ­раза).
  • Частичный ответ — отмечается улучшение клинических симптомов и в течение первых 2 месяцев наблюдается улучшение лабораторных показателей на 50 %. В последующем положительная динамика сохраняется, однако полной или практически полной нормализации лабораторных показателей в течение года не ­происходит.
  • Отсутствие терапевтического эффекта (неэффективность лечения) — улучшение лабораторных показателей менее чем на 50 % в первые 4 недели лечения, причем дальнейшего их снижения (вне зависимости от клинического или гистологического улучшения) не ­происходит.
  • Неблагоприятный исход терапии характеризуется дальнейшим ухудшением течения заболевания (хотя в некоторых случаях и отмечается улучшение лабораторных ­показателей).

О рецидиве заболевания говорят, когда после достижения полного ответа вновь появляются клинические симптомы и ухудшаются лабораторные ­показатели.

Обычно терапия дает хороший эффект, однако у 10–15 % больных она не приводит к улучшению, хотя и хорошо переносится. Причинами неэффективности терапии могут служить [6]:

  • отсутствие ответа на ­препарат;
  • отсутствие комплаенса и приверженности ­терапии;
  • непереносимость ­препаратов;
  • наличие перекрестных ­синдромов;
  • гепатоцеллюлярная ­карцинома.

В качестве альтернативных препаратов для лечения аутоиммунного гепатита используют и другие иммуносупрессоры: будесонид, циклоспорин, циклофосфамид, микофенолата мофетил, такролимус, метотрексат [1, 2, 6, 11].

Клинический случай

Девочка восьми лет наблюдалась по поводу кожных высыпаний (эритематозные и нодулярные элементы без какого‑либо отделяемого на нижних конечностях), беспокоящих ее в течение 5–6 мес. Два месяца использовала местные средства от экземы, улучшения не было. Позднее возникли дискомфорт в эпигастральной области, слабость, периодически — тошнота и ­рвота.

Высыпания локализовались на ногах. При гистологическом исследовании кожного биоптата выявлена инфильтрация подкожной жировой клетчатки лимфоцитами без признаков васкулита. Данные явления были расценены как узловатая ­эритема.При осмотре выявлена невыраженная гепатоспленомегалия, в остальном соматический статус — без выраженных особенностей, состояние ­стабильное.

По результатам лабораторных ­исследований:

  • ОАК: лейкоциты — 4,5×109/л; нейтрофилов 39 %, лимфоцитов 55 %; признаки гипохромной микроцитарной анемии (гемоглобин 103 г/л); тромбоциты — 174,000/мкл, СОЭ — 24 мм/ч;
  • биохимический анализ крови: креатинин — 0,9 мг/дл (норма 0,3–0,7 мг/дл); билирубин общий — 1,6 мг/дл (норма 0,2–1,2 мг/дл), билирубин прямой – 0,4 мг/дл (норма 0,05–0,2 мг/дл); АСТ — 348 Ед/л (норма — до 40 Ед/л), АЛТ — 555 Ед/л (норма — до 40 Ед/л); щелочная фосфатаза — 395 Ед/л (норма — до 664 Ед/л), лактатдегидрогеназа — 612 Ед/л (норма — до 576 Ед/л).

Показатели системы гемостаза (протромбиновое время, международное нормализованное отношение), уровень общего белка, сывороточного альбумина, гамма-глобулина, уровень ферритина, церулоплазмина, альфа-антитрипсина, гамма-глутамилтранспептидазы — в пределах референсных ­значений.

В сыворотке крови не выявлены HBs-антиген, антитела к HBs, HBc, антитела к вирусу гепатита А и С. Также отрицательными были тесты на цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, токсоплазму, бруцеллу. Титр АСЛ-О в пределах ­нормы.Данных за сахарный диабет, тиреоидит, болезнь Грейвса, пролиферативный гломерулонефрит — не ­выявлено.

При УЗИ органов брюшной полости визуализировалась увеличенная печень с измененной эхоструктурой, без признаков портальной гипертензии и асцита. Офтальмологический осмотр не выявил наличия кольца Кайзера — ­Флейшера.

Титр антител anti-SMA — 1:160, ANA, AMA, anti-LKM-1 антитела не выявлены. Пациентка позитивна по гаплотипам HLA DR3, HLA DR4.

При гистологическом исследовании биоптата печени зафиксированы фиброз, лимфоцитарная инфильтрация, образование розеток гепатоцитов и другие признаки хронического аутоиммунного ­гепатита.

Пациентке выставлен диагноз «аутоиммунный гепатит 1 типа, ассоциированный с узловатой эритемой», начата терапия преднизолоном и азатиоприном. Счет по шкале IAIHG составлял 19 баллов до начала лечения, что характеризуется как «достоверный ­АИГ».

Через 4 недели терапии отмечалось купирование общеклинической симптоматики, нормализация лабораторных показателей. Через 3 месяца терапии кожные высыпания полностью регрессировали. Через 6 месяцев после окончания терапии состояние пациентки было удовлетворительным, лабораторные показатели — в пределах референсных ­значений.

Адаптировано из Kavehmanesh Z. et al. Pediatric Autoimmune Hepatitis in a Patient Who Presented With Erythema Nodosum: A Case Report. Hepatitis monthly, 2012. V. 12. — N. 1. — P. 42–45.

Таким образом, АИГ — это достаточно редкое и относительно хорошо поддающееся лечению заболевание. На фоне внедрения современных протоколов иммуносупрессивной терапии 10‑летняя выживаемость больных достигает 90 %. Менее благоприятен прогноз у больных с аутоиммунным гепатитом 2 типа, особенно у детей и подростков, у которых АИГ прогрессирует гораздо быстрее, а эффективность терапии в целом ниже. Следует помнить и о риске развития гепатоцеллюлярной карциномы (4–7 % в течение 5 лет после установления диагноза цирроза ­печени).

  1. Вирусные гепатиты и холестатические заболевания / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей; пер. с англ. В. Ю. Халатова; под ред. В. Т. Ивашкина, Е. А. Климовой, И. Г. Никитина, Е. Н. Широковой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
  2. Kriese S., Heneghan M. A. Autoimmune hepatitis. Medicine, 2011. V. 39. — N. 10. — P. 580–584.
  3. Аутоиммунный гепатит и его вариантные формы: классификация, диагностика, клинические проявления и новые возможности лечения: пособие для врачей. Т. Н. Лопаткина. — М. 4ТЕ Арт, 2011.
  4. Longhia M. S. et al. Aethiopathogenesis of autoimmune hepatitis. Journal of Autoimmunity, 2010. N. 34. — P. 7–14.
  5. Muratori L. et al. Current topics in autoimmune hepatitis. Digestive and Liver Disease, 2010. N. 42. — P. 757–764.
  6. Lohse A. W., Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology, 2011. V. 55. — N. 1. — P. 171–182.
  7. Oliveira L. C. et al. Autoimmune hepatitis, HLA and extended haplotypes. Autoimmunity Reviews, 2011. V. 10. — N. 4. — P. 189–193.
  8. Agarwal, K. et al. Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) gene polymorphisms and susceptibility to type 1 autoimmunehepatitis. Hepatology, 2000. V. 31. — N. 1. — P. 49–53.
  9. Manns M. P. et al. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. Hepatology, 2010. V. 51. — N. 6. — P. 2193–2213.
  10. Lohse A. W., Wiegard C. Diagnostic criteria for autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. — N. 6. — P. 665–671.
  11. Strassburg C. P., Manns M. P. Therapy of autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. — N. 6. — P. 673–687.
  12. Ohira H., Takahashi A. Current trends in the diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis in Japan. Hepatology Research, 2012. V. 42. — N. 2. — P. 131–138.

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Читайте также:  Мочекислый диатез: симптомы, лечение, профилактика
Добавить комментарий